致命的两栖动物是如何在中毒后存活下来的

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从南美洲色彩鲜艳的毒蛙到美国西部的史前蝾螈，世界上到处都是美丽而致命的两栖动物。仅仅几毫克的蝾螈的河豚毒素就可以致命，而其中一些青蛙是自然界中发现的最有效的毒药。

近年来，科学家们对研究有毒两栖动物越来越感兴趣，并开始揭开它们所隐藏的奥秘。例如，这些动物是如何不把自己和潜在的捕食者一起毒死的呢?那些为了使自己中毒而摄入毒素的动物究竟是如何将毒素从胃转移到皮肤上的呢?

甚至毒药的来源有时也不清楚。虽然一些两栖动物从它们的饮食中获得毒素，许多有毒生物从生活在它们皮肤上的共生细菌中获得毒素，但仍有一些可能自己产生毒素，也可能不产生毒素——这让科学家们重新思考了一些经典的假设。

致命的防御

在漫长的进化过程中，动物经常把毒药作为一种防御手段。毒液是通过毒牙、毒刺、倒钩或其他特殊结构注入的，用于进攻或防御目的。毒液不同于毒液，毒液通常是生物制造的防御性毒素，必须被摄入或吸收才能生效。

两栖动物倾向于将毒素储存在皮肤内或皮肤上，大概是为了增加潜在捕食者在吃掉或严重伤害它们之前被阻止或丧失能力的可能性。它们的许多最强大的毒素，如河豚毒素、依贝替丁和最初在蟾蜍体内发现的蟾毒素，都是干扰细胞内蛋白质或模仿关键信号分子的毒素，从而破坏正常功能。

这使得它们对各种各样的捕食者具有非常有效的威慑作用，但这也带来了一个问题:有毒的动物也有这些易受影响的蛋白质——那么为什么它们不会中毒呢?

这是进化生物学家丽贝卡·塔文(Rebecca Tarvin)在德克萨斯大学奥斯汀分校读研究生时提出的一个问题。塔文选择研究依比替丁，这是已知的一千多种毒蛙化合物中最有效的毒药之一。它存在于青蛙体内，比如安东尼毒箭蛙，一种小而红润的生物，身上有淡绿色的斑点和条纹。依比替丁结合并激活一种叫做乙酰胆碱的神经信号分子的受体。这种不恰当的激活会导致癫痫发作、瘫痪，并最终导致死亡。

塔文假设，青蛙和其他一些有毒动物一样，已经进化出了对毒素的抵抗力。她和她的同事们在三组毒蛙中发现了乙酰胆碱受体基因的突变，然后比较了在青蛙卵中有和没有突变的受体的活性。研究小组发现，这些突变略微改变了受体的形状，使依比替丁的结合效率降低，并限制了它的神经毒性作用。

这有助于解决一个问题，但也带来了另一个问题:突变也会阻止乙酰胆碱本身的有效结合，从而破坏正常的神经系统功能。为了解决第二个问题，塔文发现，这三组青蛙在受体蛋白上都有另一种突变，这种突变再次改变了受体的形状，使乙酰胆碱能够结合，但仍然排斥依比替丁。“这是一系列非常轻微的调整，”塔文说，这使得受体对依比替丁不那么敏感，同时仍然允许乙酰胆碱执行其通常的神经功能。

塔文现在在加州大学伯克利分校，他正在研究动物是如何进化来对付毒素的，他使用了一种更容易对付的实验生物——果蝇。为此，她和同事们将含有有毒尼古丁的食物喂给两种分解尼古丁能力不同的果蝇。

当研究人员将苍蝇幼虫暴露在捕食者——在苍蝇体内产卵的寄生蜂——面前时，两组苍蝇都受到了它们所吃的尼古丁的保护，尼古丁杀死了一些正在发育的寄生虫。但只有代谢速度快的果蝇从有毒的食物中受益，因为代谢速度慢的果蝇本身更容易受到尼古丁中毒的影响。

塔文和她的学生现在正在进行一项实验，看看他们是否能诱导适应的进化，比如她在青蛙的蛋白质中发现的那些，通过将几代苍蝇暴露在尼古丁和黄蜂中，然后培育存活下来的苍蝇。

打捞有毒物质

有毒的动物必须做的不仅仅是在自己的毒素中生存;他们中的许多人还需要一种方法来安全地将他们运送到他们需要保护的地方。例如，毒蛙从它们的食物中获得某些蚂蚁和螨虫的毒素，它们必须将毒素从肠道输送到皮肤腺体。

Aurora Alvarez-Buylla是斯坦福大学的一名生物学博士生，她一直在试图确定青蛙在运输过程中使用了哪些基因和蛋白质。为此，Alvarez-Buylla和她的同事们使用了一种被她描述为“鱼钩”的小分子来捕捉与青蛙摄入的一种毒素结合的蛋白质。鱼钩的一端形状像短尾藻毒素，而另一端则带有荧光染料。当一种通常会与粗毛藻毒素结合的蛋白质附着在类似的钩子上时，这种染料就能让研究人员识别出这种蛋白质。

Alvarez-Buylla希望她的钩子能捕捉到类似于saxiphilin的蛋白质，这种蛋白质被认为在青蛙体内运输毒素或其他运输维生素的蛋白质中起作用。(维生素和毒素一样，通常从饮食中被清除，然后在体内流动。)相反，她和她的同事们发现了一种新的蛋白质，类似于一种运输激素皮质醇的人类蛋白质。他们发现，这种新的转运蛋白可以结合在不同种类的毒蛙中发现的多种不同的有毒生物碱。Alvarez-Buylla在斯坦福大学的博士导师Lauren O 'Connell说，这种相似性表明青蛙借用了激素运输系统来运输毒素。Lauren O 'Connell是这篇论文的合著者，该论文仍有待正式的同行评审。

奥康奈尔说，这也许可以解释为什么青蛙没有被毒素毒死。激素通常只有在酶切割其载体，将激素释放到血液中时才会变得活跃。同样，这种新蛋白质可能会与彪马毒素和其他毒素结合，防止它们接触到可能对青蛙造成伤害的神经系统部分。只有当毒素到达青蛙皮肤上的正确位置时，携带毒素的蛋白质才会释放它们，进入皮肤腺体，在那里它们可以被安全地储存起来。

在未来的工作中，科学家们的目标是确切地了解这种新蛋白质是如何与几种不同类型的毒素结合的。其他已知的毒素结合蛋白，如蛇毒杆菌蛋白，往往只与一种毒素紧密结合。奥康奈尔说:“这种蛋白质的特别之处在于，它的结合对象有点混杂，但也有一些选择性。”“这是怎么回事?”

把有毒的

虽然毒蛙肯定是从它们所吃的食物中获得毒素，但其他有毒两栖动物所使用的毒素来源并不总是明确的。像蟾蜍这样的两栖动物似乎可以自己制造毒液。

为了证明这一点，丹佛大学的进化生物学家TJ Firneno和他的同事们通过挤压10种蟾蜍的毒素腺体(“这就像挤青春痘一样，”Firneno说，而且对蟾蜍无害)，手动排出毒素腺体，然后在48小时后观察这些腺体中哪些基因最活跃。费尔尼诺说，这个假设是，腺体清空后特别活跃的基因可能与毒素合成有关。

Firneno和他的同事们发现了几个被激活的基因，这些基因是植物和昆虫中产生与毒素有关的分子的代谢途径的一部分。他们发现的基因，Firneno说，可以帮助科学家在正确的方向上进一步研究蟾蜍是如何产生毒素的。

其他两栖动物可能依赖共生细菌产生毒素。在美国，蝾螈属是该国毒性最强的动物之一。虽然它们看起来无害，但这些古老生物中某些种群的蝾螈含有足够的河豚毒素，足以杀死许多人。许多科学家认为这种毒素是蝾螈自己制造的。但是，当一组研究人员从蝾螈的皮肤上收集细菌，然后培养单个微生物菌株时，他们在两栖动物的皮肤上发现了四种产生河豚毒素的细菌。这与其他含有河豚毒素的物种类似，比如螃蟹和海胆，科学家们认为细菌是毒素的来源。

这些蝾螈毒素的来源有着更广泛的影响，因为它们——以及以它们为食的袜带蛇——是被认为是共同进化经典例子的标志性动物。一些科学家认为，这种蛇能够吃剧毒的蝾螈，这证明它们与蝾螈共同进化，获得了抵抗力，因此它们可以继续吃蝾螈。与此同时，这种观点认为，蝾螈一直在进化出更大的毒性，以试图阻止蛇的入侵。科学家将这种不断升级的竞争称为进化军备竞赛。

加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)的生态学和进化生物学家加里·布恰雷利(Gary buciarelli)说，为了让蝾螈参与这样的军备竞赛，它们必须对自己产生的毒素数量有基因控制，这样自然选择才能发挥作用。布恰雷利曾在2022年与人合著了一篇重新评估军备竞赛想法的文章。如果河豚毒素实际上来自蝾螈皮肤上的细菌，那么很难看出蝾螈是如何提高毒性的。布恰雷利说，蝾螈可以强迫细菌排出更多的河豚毒素，但没有证据表明这种情况会发生。他说:“蝾螈和吊带蛇之间肯定不是这种紧密相连的敌对关系。”

事实上，在加州布恰雷利工作的现场，他从未亲眼目睹过袜带蛇吃蝾螈。“如果你遵循文献，你会认为有蛇只是在溪流或池塘边疯狂地啄蝾螈。你就是看不到这一点，”他说。相反，蛇对河豚毒素的抵抗力可能是由于其他原因产生的，甚至是进化上的偶然，他说。

不过，蝾螈的毒素来源还远未确定。生物学家埃德蒙·布罗迪三世(Edmund Brodie III)是30多年前首次提出蛇和蝾螈之间军备竞赛假说的科学家之一，他说:“仅仅因为你的皮肤上有细菌，并不意味着那就是蝾螈的源头。”布罗迪指出，其他研究人员发现蝾螈含有分子，根据它们的结构，这些分子可能是蝾螈合成自己的河豚毒素的生物途径的一部分。不过，布罗迪说，这项研究表明，在蝾螈身上发现的细菌可以产生河豚毒素，“这是我们迄今为止最好的发现。”

布罗迪的直觉是，不管怎样，蝾螈控制着它们的河豚毒素的产生，无论是通过它们自己制造河豚毒素，还是通过某种方式操纵它们的细菌。他说，在蝾螈和蛇的战争中，细菌作为第三个参与者的存在只会使它成为一个更有趣的系统。

确定蝾螈是否可以自己制造河豚毒素的一个主要障碍是，没有公布蝾螈的完整基因组。“它们拥有我们所知的所有动物中最大的基因组之一，”布罗迪说。

研究有毒动物适应和使用毒素的方式，就像许多基础科学研究一样，对那些试图了解我们周围世界的研究人员有着固有的兴趣。但是，由于气候变化和栖息地的破坏导致了生物多样性的持续丧失，这对两栖动物的打击尤其严重，我们正在失去的物种不仅是作为独特生物的内在重要性，而且是潜在的救命和改善生命的药物的来源，Tarvin说。

例如，研究人员研究了依比替丁、河豚毒素和相关化合物，当以微量、可控剂量施用时，它们可能成为非阿片类止痛药。

“我们正在失去这些化学物质，”塔文说。“你可以称之为濒危化学多样性。”